ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛЕНИЯ

Образование желчи происходит в печени в результате активного и пассивного транспорта веществ (вода, глюкоза, креатинин, электролиты, гормоны, витамины и др.), циркулирующих в крови, через клетки и межклеточные контакты, а также активной секреции компонентов желчи (желчные кислоты) гепатоцитами и обратного всасывания воды и некоторых веществ из мелких желчных протоков и ЖП. Физиологическое значение этого процесса многообразно. Желчь прежде всего рассматривают как пищеварительный секрет, поскольку желчные кислоты (преимущественно их органические анионы) играют ключевую роль в абсорбции жиров. Желчь эмульгирует жиры, увеличивая поверхность, на которой осуществляется их гидролиз под влиянием липазы. Под действием желчи происходит растворение продуктов гидролиза жиров. Она способствует их всасыванию и ресинтезу триглицеридов в энтероцитах. Желчь повышает активность ферментов ПЖ и кишечника (особенно липазы), усиливает гидролиз и всасывание белков и углеводов.

При нарушении переваривания жиров плохо перевариваются и другие пищевые вещества, потому что жир обволакивает мельчайшие частицы пищи и препятствует действию на них ферментов. В подобных условиях деятельность кишечных бактерий приводит к усилению процессов гниения, брожения и образования газа.

Желчи присуще и регуляторное воздействие - стимуляция желчеобразования, желчевыделения, моторной и секреторной деятельности тонкой кишки, а также пролиферации и слущивания энтероцитов. Желчь тормозит процесс желудочного пищеварения путем нейтрализации кислоты, поступившей в ДПК, и инактивации пепсина, подготавливая к пищеварению в кишечнике. Она также оказывает регуляторное влияние на эвакуаторную деятельность гастродуоденального комплекса. Важна роль желчи во всасывании из просвета кишечника жирорастворимых витаминов (А, Д, Е и К), холестерина, солей кальция.

Кроме того, образование и выделение желчи рассматривают как своеобразный путь выведения из организма некоторых молекул и ионов, которые не могут быть выделены через почки. Среди них наиболее значимыми являются холестерин (выводится в виде свободного холестерина, его эфиров и желчных кислот), билирубин, а также молекулы меди и железа. Поэтому желчь рассматривают и как экскреторную жидкость.

Желчь состоит из 80% воды и 20% растворенных в ней веществ. Последние включают желчные кислоты и их соли (около 65%), билиарные фосфолипиды (около 20%, в основном за счет лецитина), белки (порядка 5%), холестерин (4%), конъюгированный билирубин (0,3%), ферменты, иммуноглобулины, а также многочисленные экзогенные и эндогенные вещества, выделяемые с желчью (растительные стиролы, витамины, гормоны, лекарственные препараты, токсины, ионы металлов - меди, железа, калия, натрия, кальция, цинка, магния, ртути и др.). В среднем в сутки секретируется 600-700 мл желчи (от 250 до 1500 мл, примерно 10,5 мл на 1 кг массы тела). При этом около 500 мл/сут общего объема обеспечивается секрецией гепатоцитов и порядка 150 мл/сут секретируют клетки желчных протоков.

Образование желчи (холерез) идет непрерывно, а поступление желчи в ДПК (холекинез) происходит периодически. Натощак желчь в кишку поступает в соответствии с голодной периодической деятельностью. В периоды покоя она направляется в ЖП, где концентрируется, несколько изменяет свой состав и депонируется. Помимо воды и солей, абсорбируются холестерин и свободные жирные кислоты. В связи с этим различают печеночную и пузырную желчь.

Желчь обладает небольшой ферментативной активностью; рН печеночной желчи составляет 7,3-8,0. В отличие от кишечного содержимого она практически не содержит бактерий. К факторам, обеспечивающим стерильность желчи, относят наличие желчных кислот (бактериостатическое действие), богатое содержание иммуноглобулинов, секрецию слизи, относительную бедность желчи энергетическими субстратами для бактерий.

Желчь представляет собой мицеллярный раствор. Холестерин, практически не растворимый в воде, транспортируется в растворенном состоянии в желчи благодаря ее мицеллярному строению. Этот процесс называют коллоидным растворением - солюбилизацией.

Желчные кислоты являются поверхностно-активными, амфипатическими (одновременно гидрофобные и гидрофильные) молекулами, способными к самоагрегации. При этом благодаря очень узкой концентрационной норме, называемой критической концентрацией мицеллизации, образуются простые мицеллы. Простые мицеллы обладают выраженной способностью к растворению липидов, формируя смешанные мицеллы.

Считают, что смешанные мицеллы имеют цилиндрическое строение: цилиндрический ствол заполнен полярными липидами, а молекулы желчных кислот располагаются между полярными концами липидных молекул с гидрофильными сторонами, обращенными к водному окружению, что и обусловливает их гидрофильность (водорастворимость).

Смешанные мицеллы содержат обязательные компоненты - желчные кислоты, расположенные снаружи, фосфолипиды (в основном фосфатидилхолин - лецитин) и холестерин, расположенные внутри мицеллы.

Цвет желчи - желтовато-коричневый из-за присутствия билирубина, наибольшая часть которого представлена в виде диглюкуронида билирубина, меньшая - в виде моноглюкуронида билирубина. Связанный билирубин не входит в состав мицелл.

Поскольку межклеточные соединения билиарного дерева проницаемы для воды, пузырная и печеночная желчь изотоничны.

Желчеобразование

Билиарная секреция

Желчные кислоты являются основным компонентом билиарной секреции, они образуются только в печени. Первичные желчные кислоты - тригидроксихолевая (холиевая) и дигидроксихолевая (хенодезоксихолевая) синтезируются в гепатоцитах из холестерина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая и в малых количествах - литохолевая) образуются в толстой кишке из первичных в результате бактериальной модификации ядерных гидроксильных групп (7а-дегидроксилирование под контролем анаэробных бактерий). Третичные желчные кислоты (в основном урсодезоксихолевая) образуются в печени путем изомеризации вторичных желчных кислот.

Синтез желчных кислот из холестерина регулируется механизмом отрицательной обратной связи: сниженный возврат желчных кислот в гепатоциты с портальной кровью приводит к увеличению их биосинтеза; любое увеличение синтеза желчных кислот сопровождается соответствующим повышением образования холестерина.

Желчные кислоты конъюгируют в печени с аминокислотами глицином (около 80%) или таурином (около 20%). При употреблении пищи, богатой углеводами, в желчи возрастает количество гликохолевых кислот, при высокобелковой диете - таурохолевых. Связывание с аминокислотами предотвращает всасывание желчных кислот в желчных путях и начальных отделах тонкой кишки (только в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке). Под действием бактерий возможен гидролиз солей желчных кислот с образованием желчных кислот, глицина или таурина.

После биосинтеза желчных кислот, как было отмечено выше, происходит связывание их карбоксильной группы с аминогруппой глицина или таурина. С химической точки зрения такое связывание конвертирует слабую кислоту в более сильную. Связанные желчные кислоты наиболее растворимы при низком рН и более устойчивы к осаждению ионами кальция (Ca 2+), чем несвязанные желчные кислоты. С биологической же точки зрения процесс связывания делает желчные кислоты неспособными к проникновению через клеточные мембраны. Поэтому они абсорбируются в желчных протоках или тонкой кишке либо в присутствии молекул-носителей, либо если желчные кислоты подвергаются бактериальному расщеплению. Единственным исключением из этого правила являются глициндигидроксисвязанные желчные кислоты, поскольку они могут абсорбироваться пассивно, если получают ион водорода (Н+).

Большая часть желчных кислот (около 85-90%), поступивших с током желчи в тонкую кишку, всасывается в кровь. При этом большинство связанных желчных кислот, которые секретируются в тонкую кишку, абсорбируется интактными. Меньшая часть кислот не абсорбируется интактными, поскольку подвергается бактериальному расщеплению в дистальных отделах тонкой кишки. Они всасываются пассивно и, возвращаясь в печень, вновь связываются и секретируются в желчь. Остальные 10-15% желчных кислот выводятся из организма в основном с калом. Эта потеря желчных кислот компенсируется их синтезом в гепатоцитах.

Этот процесс кишечного расщепления и повторного всасывания в печени является нормальной составной частью метаболизма желчных кислот. Небольшая часть желчных кислот, не подвергшаяся абсорбции, поступает в толстую кишку. Здесь заканчивается процесс расщепления. Кроме того, в толстой кишке происходит образование вторичных желчных кислот под действием анаэробных бактерий (см. выше).

Дезоксихолевая и литохолевая кислоты частично абсорбируются в толстой кишке и вновь поступают в печень. После возвращения метаболизм этих желчных кислот различен. Дезоксихолевая кислота связывается с глицином или таурином и циркулирует вместе с первичными желчными кислотами. Следует отметить, что у пожилых людей дезоксихолевая кислота является основной желчной кислотой в составе желчи. Литохолевая кислота не только связывается с глицином или таурином, но и дополнительно сульфатируется в положении С-3. Такое «двойное» связывание снижает возможность всасывания в кишечнике, в результате чего литохолевая кислота быстро теряется из состава циркулирующих желчных кислот - в желчи ее содержание редко превышает 5%. Большую часть (95%) желчных кислот, входящих в состав желчи взрослых людей, составляют холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты.

Процесс связывания желчных кислот в гепатоцитах весьма эффективен, поэтому билиарные желчные кислоты полностью представлены в конъюгированной форме. Последующее бактериальное расщепление и дегидроксилирование приводят к тому, что в кале желчные кислоты находятся в несвязанном состоянии.

Описанный выше процесс дегидроксилирования первичных желчных кислот снижает их способность к растворению в воде. Образование вторичных желчных кислот у человека практически не имеет физиологического значения в отличие от животных. Чрезмерная же абсорбция дезоксихолевой кислоты в толстой кишке повышает риск образования холестериновых желчных камней. Литохолевую кислоту считают гепатотоксичной. В экспериментах на животных показано, что накопление литохолевой кислоты в печени приводит к ее поражению. Вместе с тем пока не доказано, что повышение абсорбции этой кислоты у человека ведет к нарушению работы печени.

Урсодезоксихолевая кислота, равно как и дезоксихолевая, связывается в печени и циркулирует вместе с первичными желчными кислотами. Однако путь метаболизма этой кислоты весьма короток и содержание связанной урсодезоксихолевой кислоты в желчи никогда не превышает 5% от общего количества желчных кислот. Полагают, что образование урсодезоксихолевой кислоты не имеет важного физиологического значения.

Желчные кислоты являются мощными растворителями жиров, поэтому они цитотоксичны в концентрациях, достигающих критической концентрации мицеллизации. При этом связанные хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты, присутствующие в желчи, более токсичны, чем связанные холевая и урсодезоксихолевая. Хотя желчные кислоты демонстративно цитотоксичны in vitro, эпителий желчных протоков и тонкой кишки никогда не повреждается в результате их высокой концентрации. Это связывают, во-первых, с присутствием других липидов (фосфолипиды в желчи и жирные кислоты в кишечнике), снижающих монометрическую концентрацию желчных кислот, и, во-вторых, с наличием гликолипидов и холестерина в апикальных мембранах эпителиальных клеток, повышающих резистентность эпителиоцитов к повреждающему влиянию анионов желчных кислот.

Холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты всасываются и подвергаются энтерогепатической циркуляции до 6-10 раз в сутки. Литохолевая кислота всасывается плохо и ее количество в желчи мало. Пул желчных кислот составляет в норме около 2,5 г, а суточная продукция первичных желчных кислот - холевой и хенодезоксихолевой - в среднем около 330 и 280 мг соответственно.

Регуляция желчеобразования

Как известно, желчеобразование происходит непрерывно, однако интенсивность этого процесса изменяется. Усиливают желчеобразование прием пищи и принятая пища. Рефлекторное влияние на холерез происходит при раздражении рецепторов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутренних органов и условно-рефлекторном воздействии.

Вегетативная регуляция обеспечивается парасимпатическими холинергическими (усиливают желчеобразование) и симпатическими адренергическими нервными волокнами (уменьшают желчеобразование).

Гуморальная регуляция осуществляется самой желчью благодаря наличию энтерогепатической циркуляции желчных кислот и механизму обратной отрицательной связи (см. выше). Секретин стимулирует секрецию желчи, выделение в ее составе воды и электролитов. Более слабое стимулирующее влияние оказывают глюкагон, гастрин и холецистокинин.

Билиарная экскреция

Билиарную экскрецию рассматривают как своеобразный путь удаления из организма молекул и ионов, которые не могут быть выделены через почки. Наиболее важными среди них считают холестерин (как таковой и в виде желчных кислот) и билирубин, а также ионы меди, железа и др.

Основные компоненты билиарной экскреции

Холестерин, практически не растворимый в воде, транспортируется в составе смешанных мицелл, образованных, как было отмечено выше, желчными кислотами, фосфолипидами и собственно холестерином.

Молекулы фосфолипидов выполняют две важные функции. Во-первых, они существенно увеличивают мицеллярную растворимость холестерина, поскольку смешанные мицеллы, содержащие фосфолипиды, солюбилизируют гораздо больше холестерина, чем простые мицеллы, содержащие лишь молекулы желчных кислот. Во-вторых, наличие фосфолипидов в желчи уменьшает критическую концентрацию мицеллизации и монометрическую концентрацию желчных кислот. В результате этого снижается поверхностная активность и цитотоксичность печеночной желчи.

С током желчи смешанные мицеллы поступают в тонкую кишку, где дальнейшее превращение составляющих их компонентов различно. Желчные кислоты растворяют липиды, обеспечивая их абсорбцию, и сами абсорбируются в более дистальных отделах кишечника. Фосфолипиды желчи, нерастворимые в воде, гидролизуются в кишечнике и не вовлекаются в энтерогепатическую циркуляцию. Желчные кислоты регулируют их выведение и стимулируют синтез.

Поскольку абсорбируется примерно 1/3 холестерина, 2/3 его выделяется. У взрослого человека баланс холестерина обеспечивается его выделением как такового (около 600 мг/сут) либо в виде желчных кислот (около 400 мг/сут). При этом энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот рассматривают как замедленный путь выведения холестерина.

Следует отметить, что по сравнению с животными у человека отмечается более высокая пропорция холестерина в желчи. Это считают результатом дефективной конверсии холестерина в желчные кислоты, а также и относительно низкой скорости секреции желчных кислот. Поэтому желчь оказывается перенасыщенной холестерином примерно у 25% пожилых людей, а у 10-15% населения образуются холестериновые камни (холелитиаз).

Как было отмечено выше, синтез желчных кислот из холестерина регулируется механизмом обратной отрицательной связи.

Желчь является основным путем выведения билирубина из организма. Билирубин - конечный продукт распада гема, по своей химической структуре представляет тетрапиррол. Наибольшее количество билирубина (80-85%) происходит из распадающегося гемоглобина стареющих эритроцитов и преждевременно разрушающихся вновь образованных эритроцитов в костном мозге или циркуляторном русле (так называемый неэффективный эритропоэз). Остальная часть билирубина образуется в результате разрушения других гемсодержащих белков (например, цитохрома Р-450 и др.) в печени и намного меньше - во внепеченочной ткани. Следует отметить, что катаболизм гемоглобина эритроцитарной природы в билирубин в первую очередь происходит в макрофагах селезенки, печени и костного мозга.

Источники образования билирубина (в процентном соотношении)

Как известно, неконъюгированный билирубин является гидрофобным (нерастворимым в воде) и потенциально токсичным веществом, которое циркулирует в плазме в тесно связанном с альбумином состоянии и не может быть экскретировано с мочой. Возможности организма по выведению билирубина связаны с удалением последнего из плазмы крови печеночной клеткой, последующим конъюгированием с глюкуроновой кислотой и выделением в желчь уже водорастворимого соединения (связанного или прямого билирубина). Процесс конъюгации протекает с помощью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой имеет наиболее важное физиологическое значение, однако в небольших количествах происходит конъюгирование билирубина с сульфатами, глюкозой и ксилозой.

Основные пути транспорта билирубина
НСБ - несвязанный билирубин; МГБ - моноглюкуронид билирубина; ДГБ - диглюкуронид билирубина.

Выделение конъюгированного билирубина в желчные канальцы происходит при участии семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов.

Наибольшая часть билирубина желчи (около 80%) представлена в форме диглюкуронида билирубина, меньшая - в виде моноглюкуронида и лишь незначительное его количество представлено несвязанной формой. Билирубин, поступивший в кишечник, расщепляясь в терминальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке бактериальными ферментами (бета-глюкуронидазами), конвертируется в бесцветные тетрапирролы (уробилиногены). Около 20% образовавшихся уробилиногенов резорбируется и обязательно выводится с мочой, а также с желчью (энтерогепатический круг циркуляции).

Большинство авторов сходятся во мнении, что нормальная концентрация общего билирубина сыворотки крови, определенная диазореакцией по Van Der Bergh, обычно не превышает 1 мг% (0,3-1 мг%, или 5-17 мкмоль/л). Лишь менее 5% билирубина представлено в виде связанной формы. Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия) и накопление его в тканях приводят к появлению желтухи, которая, как правило, становится заметной при значениях, превышающих 2,5-3 мг%.

Как было отмечено выше, билирубин циркулирует в крови в связанном с белком состоянии и с трудом проникает в тканевые жидкости с низким содержанием белка. В связи с этим экссудаты имеют более желтую окраску, чем транссудаты. Билирубин хорошо связывается с эластической тканью, что объясняет раннее желтое окрашивание склер, кожи и стенок сосудов при гипербилирубинемии. Длительный холестаз приводит к появлению зеленоватого оттенка кожи, что объясняют отложением биливердина.

Уместно будет подчеркнуть, что давление в желчных протоках, на фоне которого происходит секреция желчи, в норме составляет 150-200 мм вод. ст. Его увеличение до 350 мм вод. ст. угнетает секрецию желчи, приводя к развитию желтухи. В случае полного прекращения секреции билирубина и желчных кислот желчь обесцвечивается (так называемая белая желчь).

Кроме того, желчь является путем выведения из организма растительных жиров, липофильных лекарственных препаратов и их метаболитов, различных ксенобиотиков, которые присутствуют в растениях, липофильных метаболитов, жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов.

Баланс железа и меди в организме также поддерживается благодаря билиарной экскреции этих металлов. Оба катиона выделяются в желчь посредством АТФ-стимулированного каналикулярного насоса. С желчью происходит выделение и других металлов.

Желчевыведение

Ток желчи в желчевыводящей системе обусловлен разностью давления в различных ее отделах и ДПК, тонусом сфинктеров, сокращением гладкомышечных волокон ЖП и протоков (первые отдельные мышечные волокна появляются во внутрипечёночных желчных протоках, расположенных в непосредственной близости от ворот печени). Деятельность всей системы в норме хорошо скоординирована и находится под контролем нервных и гуморальных механизмов.

В ЖП происходит депонирование и повышение концентрации желчи с 10-кратным увеличением концентрации липидов, солей желчных кислот, желчных пигментов и др. В нужный момент осуществляется ее выброс в ОЖП и далее в ДПК. Пассаж желчи координирует сфинктерный аппарат. Вне процесса пищеварения в ДПК сфинктер ампулы закрыт. В это время ЖП и пузырный проток расслаблены, что позволяет желчи, вырабатываемой печенью, поступать в просвет ЖП. Слизистая оболочка ЖП всасывает воду, ионы. При этом желчь становится более концентрированной. Продукция слизи позволяет желчи находиться в коллоидном состоянии.

Давление в просвете ЖП в покое намного меньше, чем в желчных протоках, и составляет 60-185 мм вод. ст. Разница в давлении является физиологической основой поступления желчи в ЖП при закрытом сфинктере Одди. В процессе пищеварения за счет сокращения ЖП давление возрастает до 150-260 мм вод. ст, обеспечивая поступление желчи в ДПК через расслабленный сфинктер ампулы. Когда желчь начинает поступать в ДПК, давление в протоках постепенно снижается (при каждом приёме пищи ЖП сокращается 1-2 раза).

Период первичной реакции желчевыделительной системы, обусловленный видом, запахом пищи и ее приемом, длится примерно 7-10 мин. Затем наступает эвакуаторный период (основной или период опорожнения ЖП), в течение которого на фоне чередования сокращений и расслаблений ЖП в ДПК изливается поначалу пузырная, а затем и печеночная желчь.

Рефлекторная стимуляция холекинеза (условно- и безусловно-рефлекторная) происходит благодаря рецепторам, находящимся в полости рта, желудке и ДПК, посредством блуждающих нервов. Гуморальная регуляция в основном осуществляется под влиянием холецистокинина, который оказывает стимулирующее влияние на ЖП, вызывая его сокращение. Кроме того, слабые сокращения ЖП происходят под влиянием гастрина, секретина и бомбезина. Напротив, тормозят сокращение ЖП глюкагон, кальцитонин, антихолецистокинин, вазоинтестинальный пептид и панкреатический полипептид.

Мощными стимуляторами желчевыделения являются яичные желтки, жиры, молоко и мясо.

Нарушения деятельности сфинктерного аппарата и моторики ЖП могут приводить к изменению направленности и скорости тока желчи, дискинезии, рефлюксу секрета ПЖ и содержимого ДПК в ОЖП, а желчи - в панкреатический проток, что является основой для развития ряда патологических состояний и заболеваний.