27.10.2019     0
 

Редкий вид лимфоцитов поможет в лечении ревматоидного артрита


2. Базисные средства

Базисные средства являются препаратами, которые оказывают влияние на основные механизмы патогенеза РА, способны существенно повлиять на его течение и замедлить прогрессирование, чего не могут сделать НПВС.

В связи со способностью базисных средств изменить течение РА, эти препараты получили широкое распространение.

Общими особенностями терапевтического действия базисных средств являются:

  • медленное развитие лечебного действия и медленное достижение терапевтического эффекта (обычно через 2-4 месяца после начала лечения);
  • выраженное подавление иммунных, лабораторных, клинических проявлений болезни);
  • замедление темпов суставной деструкции;
  • сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что связано с кумуляцией лекарственного средства в организме;
  • близкая эффективность всех базисных средств (особенно на ранней стадии заболевания), которая снижается по мере прогрессирования болезни, когда на первый план выступает индивидуальный подбор препарата и его дозы;
  • все базисные средства достаточно часто вызывают побочные реакции, которые заставляют прекращать лечение и назначать другой препарат.

Базисные или «модифицирующие болезнь» антиревматические препараты следует назначать сразу после постановки достоверного диагноза активного ревматоидного артрита.

Достоверный диагноз РА может быть поставлен не ранее 6 недель, следовательно, базисные средства должны назначаться не ранее 6 недель от начала заболевания РА. У пациента, имеющего 4 из 7 диагностических критериев (табл. 3), можно предполагать наличие ревматоидного артрита. При этом критерии 1-4 должны существовать не менее 6 недель.

критерии определение
Табл. 3. Критерии ревматоидного артрита (АРА, 1987).
1. Утренняяскованность Утренняя скованность в суствах продолжительностью не менее 1 ч до полного исчезновения
2. Артрит 3 и более суставных зон По меньшей мере 3 сустава должны иметь одновременно установленные врачом припухлость мягких тканей (не только костные утолщения). Возможными суставными зонами справа или слева являются: проксимальные межфаланговые (ПМФ), метакарпофаланговые (МКФ), лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые суставы
3. Артрит суставов кисти Припухлость хотя бы в одной из суставных зон — в лучезапястных, ПМФ или МКФ суставах
4. Симметричный артрит Одновременное поражение одинакоаых сустааных зон на обеих сторонах тела (билатеральное поражение ПМФ, МКФ или плюснефаланговых суставов учитывается без абсолютной симметрии)
5. Ревматоидные узелки Подкожные узелки над костными выступами по разгибательной стороне или вблизи сустава
6. Ревматоидный фактор а сыворотке крови Обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови в патологическом титре
7. Рентгенологические изменения Типичные для РА рентгенологические изменения на одном заднепереднем снимке кисти (суставы пальцев или лучезапястный сустав): эрозии или отчетливый остеопороз, локализованные на пораженных или непосредственно на смежных суставах

К базисным средствам лечения РА относятся:

  1. Препараты золота.
  2. Иммунодепрессанты-цитостатики.
  3. D-пеницилламин.
  4. Аминохинолиновые соединения.
  5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салапиридазин).
  6. Энцефабол.
  7. Циклоспорин и тенидап; моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.
  8. Метациклин.

В начальный период назначения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и их эффект еще не проявляется, их комбинируют с НПВС, а по показаниям — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми базисными средствами (за исключением аминохинолиновых) обычно начинают стационарно, но основное лечение продолжают амбулаторно. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с регулярными анализами крови и мочи.

Рис. 3.11.jpg

Об эффективности препарата делают заключение не ранее 3-4 месяцев. При непереносимости препарата или отсутствии эффекта назначают средство из другого класса базисных препаратов.

Наступающая ремиссия РА при лечении базисными средствами временная, длится несколько месяцев, поэтому целесообразно постоянное их применение.

Комбинация базисных препаратов позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту побочных реакций (В. А. Насонова, 1994).

Tiliakos (1986) в рандомизированном исследовании доказал наибольшую эффективность и хорошую переносимость сочетанной терапии низкими дозами цитостатических препаратов с аминохинолиновыми соединениями (метотрексат — 5 мг в неделю, циклофосфамид — 25 мг в сутки и плаквенил — 400 мг в сутки) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином.

Я. А. Сигидин и Г. Н. Жуковская (1990) предлагают комбинацию ауранофина — 6 мг в сутки и метотрексата — 5 мг в неделю в течение 6 месяцев при формах РА, резистентных к лечению, что значительно повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией этими базисными средствами.

В литературе сообщается также о следующих возможных комбинациях базисных средств при РА:

  • азатиоприн 100 мг в сутки сульфасалазин 1.5 г в течение 12 месяцев;
  • препарат золота миокризин 50 мг в неделю плаквенил 400 мг в сутки;
  • миокризин 50-75 мг в неделю метотрексат 7.5 мг в неделю;
  • метотрексат 0.117 мг/кг в неделю азатиоприн 1.43 мг/кг в сутки плаквенил 400 мг в сутки;
  • метотрексат 5 мг в неделю циклофосфамид 25 мг в сутки плаквенил 400 мг в сутки;
  • азатиоприн 100 мг в сутки циклофосфамид 50 мг в сутки плаквенил 300 мг в сутки;
  • сульфасалазин 2 г в сутки D-пеницилламин 450 мг в сутки;
  • кризанол 34 мг в неделю метотрексат 5 мг в неделю.

Заканчивая обсуждение, следует подчеркнуть, что в результате длительной систематической индивидуализированной базисной терапии удается добиться ремиссии даже при тяжелом, прогностически неблагоприятном, прогрессирующим РА.

По данным А. Креля (1994), частота ремиссий при базисной терапии у больных с тяжелым прогрессирующим течением РА составляет 13%, а при многолетней систематической терапии базисными средствами — 32%. С увеличением длительности непрерывной терапии базисными средствами увеличивается частота ремиссий. В ходе длительного многолетнего лечения индивидуально подбирается базисный препарат или комбинация базисных средств, уточняются дозировки. После развития ремиссии представляется целесообразным продолжение поддерживающей базисной терапии.

На первом месте по эффективности стоят препараты золота, на втором — иммунодепрессанты-цитостатики, на третьем — D-пеницилламин и сульфасалазин, на четвертом — энцефабол, на пятом — аминохинолиновые соединения.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl Enter.

3.1. Средства и методы с преимущественно иммунодепрессантными свойствами (иодгруппа А)

3.1.1. Антилимфоцитарный глобулин

Антилимфоцитарный глобулин — очищенная фракция глобулиновой антилимфоцитарной сыворотки, полученной из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошади, овцы, собаки). Обладает специфической активностью против Т- и В-лимфоцитов. Антилимфоцитарный глобулин подавляет иммунопатологические процессы при РА, тормозит образование аутоантител, ревматоидного фактора.

Методика лечения: 0.1 мл вводится подкожно в одну руку, через 40 мин — 0.1 мл подкожно в другую руку, затем через 40 мин — 0.8 мл внутримышечно, в дальнейшем ежедневно или через день по 1-3 мл, на курс лечения — от 10 до 50 мл препарата. Эффект лечения сохраняется в течение 7 месяцев.

Возможны побочные действия: лихорадка, крапивница, повышение показателей воспаления.

После получения лимфы из грудного лимфатического протока путем его катетеризации производится центрифугирование лимфы, клеточный осадок удаляют, а жидкую часть снова возвращают в грудной лимфатический проток. Эффект при РА наступает через 2 недели, но быстро исчезает.

Механизм иммунодепрессантного действия — механическое удаление лимфоцитов.

Лимфоцитоферез — метод механического удаления лимфоцитов из периферической крови. Клетки крови больного автоматически разделяются в специальных клеточных фракционаторах, лимфоциты удаляются, а остальные клетки и плазма возвращаются

пациенту. При РА эффект получается нестойкий, но усиливающийся при сочетании с цитостатиками.

Облучение лимфоидной ткани для лечения РА Впервые применено в 1980 г. у больных с формами заболевания, резистентными ко всем методам базисной терапии. Производится облучение лимфоузлов, селезенки, тимуса, курсовая доза — до 7 Гр.

Метод оказывает иммунодепрессантное воздействие, широкого распространения не получил.

2.1. Препараты золота

По эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА. Препараты золота применяют при РА с 1929 г.

Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеолитических ферментов.

Рис. 3.12.jpg

Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.

Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.

Предлагаем ознакомиться:  Артроз кистей рук причины клинические проявления особенности лечения

Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.

Кризанол — смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения. 1 мл препарата содержит 17 мг золота.

Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола — 0.5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев;

Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.

Санакризин — вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.

Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.

Препарат вводится внутримышечно, пробная доза — 20 мг, лечебная доза — 50 мг.

Ауранофин (ридаура) — препарат золота для приема внутрь. Выпускается в таблетках по 0.003 г. Суточная доза препарата составляет 6 мг внутрь (в 2 приема). При хорошей переносимости и эффективности лечение продолжается неопределенно долго (6-18 месяцев и более).

При лечении препаратами золота возможны следующие побочные реакции:

  • зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10% больных);
  • выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10% больных);
  • тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;
  • диарея (при лечении ауранофином).

При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0.2 г/л, эритроцитурии 5-10 в поле зрения золото отменяют), проверять функциональное состояние печени.

Противопоказания к лечению препаратами золота:

  • РА с истощением, васкулитами, висцеритами;
  • стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника;
  • гемоцитопении;
  • беременность.

В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом — 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.

При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

Побочное воздействие данных препаратов

При ухудшении состояния сразу же обратитесь к врачу

Практически ни одно лекарство не является абсолютно безопасным и, так или иначе, может негативно воздействовать на человеческий организм. Особенно актуально это в случае с препаратами, подавляющими деятельность иммунитета. Прием биологических агентов в этом смысле тоже представляет определенный риск, так как подавление иммунитета всегда делает организм уязвимее и менее защищенным от инфекционных недугов.

Поэтому если в период приема этих средств поднимается температура, нужно немедленно показаться врачу и начать соответствующее лечение медикаментами, чтобы не допустить тяжелых обострений инфекционных болезней. Биологические агенты способны привести к обострению многих хронических недугов, которые до начала приема лекарств находились в стадии ремиссии.

Это, касается, в частности, туберкулеза, рассеянного склероза, хронической сердечной недостаточности. Кроме того, пациенту придется до начала терапии биологическими препаратами сдать тесты на наличие туберкулеза кожи. Впрочем, очень беспокоиться не стоит: так как биологические агенты применяются в виде инъекций или внутривенно, пациент всегда находится под контролем лечащего специалиста. Да и общий набор их побочных эффектов в разы меньше, чем у других медикаментов. До начала лечения стоит учитывать еще два важных момента:

  • Воздействие биологических агентов на человеческий организм еще недостаточно изучено. И хотя не выявлено негативных данных об их воздействии на не рождённого малыша, беременным женщинам рекомендуется соглашаться на использование в терапии данных лекарств только в крайнем случае, когда никаких других вариантов не остается.
  • Одновременно нежелательно применять несколько биологических агентов.
  • Каждый сеанс терапии занимает в среднем от получаса до нескольких часов, так что придется запастись терпением.

3.2.1 Гемосорбция

Метод основан на перфузии крови через различные типы угольных сорбентов. При этом удаляются токсические вещества, проявляется иммуномодулирующее влияние на иммунную систему.

Гемосорбция показана преимущественно при тяжелом течении РА, при суставно-висцеральных формах. Проводятся 3-5 сеансов гемосорбции с интервалами 2-3 дня.

По данным Н. А. Лопаткина, Ю. М. Лопухина (1989), после гемосорбции отмечается регрессия суставного синдрома, доза глюкокортикоидов снижается в 2-3 раза, уменьшаются висцеральные проявления РА. Длительность клинической ремиссии после однократной гемосорбции не превышает 2-3 месяцев. Повторные гемосорбции продлевают ремиссию.

3.2.2. Плазмаферез

Плазмаферез — удаление плазмы с возвратом форменных элементов крови и замещением плазмы донорской плазмой, альбумином, кровезамещающими жидкостями. При этом с плазмой больного удаляются антитела, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, тем самым оказывается положительное влияние на течение заболевания, уменьшаются иммуновоспалительные реакции, нормализуется работа иммунной системы.

Каскадная плазмофильтрация — последовательное разделение при помощи специальных фильтров крови на плазму и эритроциты, а затем разделение плазмы на две фракции. Одну из фракций (содержащую альбумин) возвращают вместе с эритроцитами больному, а вторую фракцию, содержащую аутоантитела, удаляют.

Метод позволяет уменьшить концентрацию аутоантител и медиаторов воспаления в крови больных РА, практически не снижая уровень общего белка крови. Нет необходимости переливать чужеродный белок для замещения удаленной плазмы. Каскадная плазмофильтрация оказывает также иммуномодулирующее влияние.

3.2.4. Криоферез

Суть метода состоит в том, что удаляемая во время плазмафереза плазма подвергается охлаждению в присутствии гепарина. При охлаждении плазмы агрегируют и выпадают в осадок криоглобулины, фибриноген, иммунные комплексы, компоненты системы комплемента. Все это приводит к уменьшению иммуновос-палительного процесса и улучшению работы иммунной системы.

Показания для криофереза: высокая степень активности РА, агрессивное его течение, не возможность снизить дозу глюкокортикоидов при длительном их применении и развитии побочных явлений. Проводится 5-6 сеансов криофереза.

Тималин — комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы (тимуса) крупного рогатого скота. Стимулирует иммунологическую реактивность организма, регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, стимулирует реакцию клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз и кроветворение в случае его угнетения. Препарат способен уменьшить аутоантителообразование и, следовательно, иммунопатологический процесс.

Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка по 10 мг во флаконе, растворяется в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводится внутримышечно по 10 мг ежедневно в течение 20 дней, затем по 10 мг каждые 7 дней в течение 3-6 месяцев.

Т-активин — получен из тимуса крупного рогатого скота, содержит 6-ю активную фракцию тимуса. По механизму действия аналогичен тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 1 мл. Вводится подкожно по 100 мкг на ночь в течение 10 дней, затем по 100 мкг в неделю в течение 3 месяцев.

Тимоптин — содержит комплекс полипептидов вилочковой железы. Выпускается в ампулах по 1 мл 0.01% раствора. Применяется так же, как Т-активин.

Тимоген — синтетически полученный дипептид, состоящий из остатков аминокислот, глутамина и триптофана. -По механизму действия близок к тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 5 мл. Вводится внутримышечно по 100 мкг в течение 10 дней.

Миелопид — иммуностимулирующий препарат пептидной природы, полученный из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). По механизму действия аналогичен тималину.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка по 3 мг в герметических флаконах. Содержимое флакона растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят под кожу по 3 мг ежедневно или через день. Курс лечения — 5 инъекций.

Препараты тимуса назначаются обычно в сочетании с препаратами базисной терапии, чаще с иммунодепрессантами, что уменьшает побочные действия последних.

Левамизол (декарис) — является иммуномодулирующим средством, восстанавливает измененные функции Т-лимфоцитов и фагоцитов и вследствие тимомиметического эффекта регулирует клеточные механизмы иммунной системы. Избирательно стимулируя регуляторную функцию Т-лимфоцитов, может усиливать слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не действовать на нормальную.

Н. В. Бунчук и В. А. Насонова (1980) относят левамизол к базисным средствам лечения РА. Препарат действует при длительном применении; эффект развивается медленно (начиная с 3-го месяца лечения); понижается содержание в крови ревматоидного фактора и активности РА, замедляется его прогрессирование.

Предлагаем ознакомиться:  Боли в руке что делать Основные причины и способы лечения

Показаниями к назначению левамизола являются отсутствие эффекта от других методов лечения, невозможность применения иных базисных средств, сопутствующие инфекционные заболевания.

Выпускается левамизол в таблетках по 0.05 и 0.15 г. Достоверный положительный терапевтический эффект наблюдается при ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг в течение 3 месяцев (можно применять левамизол по 150 мг в день прерывистыми курсами по 3 дня в неделю). Существует также методика лечения левамизолом по 150 мг через день.

Рис. 3.13.jpg

При длительном лечении левамизолом у 25-30% больных развиваются побочные реакции:

  • диспептические явления (тошнота, рвота);
  • кожный зуд, различные сыпи;
  • стоматит;
  • гриппоподобный синдром с лихорадкой;
  • энцефалопатия с головными болями и иногда с нарушением ориентации;
  • лейкопения и агранулоцитоз — наиболее тяжелое осложнение лечения левамизолом.

После приема первой дозы левамизола 150 мг рекомендуется контрольное исследование количества лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения числа лейкоцитов ниже 3*109 л-1 или снижения числа нейтрофильных гранулоцитов до 1*109 л-1 необходимо прекратить лечение левамизолом до нормализации анализа крови, после этого можно вновь назначать левамизол.

Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы глюкокортикоидов или цитостатиков, а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов.

Установлено, что левамизол стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, это требует осторожности при лечении левамизолом, так как при повышении активности Т-хелперов может наступить ухудшение течения заболевания. Поэтому перед назначением левамизола целесообразно проверить иммунный статус больного и назначить препарат прежде всего при снижении Т-супрессорной функции.

Иммуноглобулин — вводится внутримышечно по 15-18 мл ежедневно 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Механизм действия: блокада РЭС, инактивация аутоантител; элиминация инфекции; активация Т-киллеров, Т-супрессоров.

Плацентарный гамма-глобулин — вводится внутривенно в дозе 1500 мг в сутки 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Яндекс.Метрика

Механизм действия тот же; кроме того, блокируется лимфопролиферативная реакция на антиген.

Гамма-интерферон (гаммаферон).

Одним из компонентов дисбаланса иммунного ответа при РА является снижение продукции гамма-интерферона. В последние годы в лечении РА стали применять гамма-интерферон, полученный методом генной инженерии. При этом уменьшается активность РА, установлена возможность длительного применения препарата.

3.2.2. Плазмаферез

2.2. Иммунодепрессанты-цитостатики

Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.

Механизм действия иммунодепрессантов-цитостатиков:

  • торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;
  • стабилизация лизосомных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;
  • непосредственное противовоспалительное действие.

Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:

  • РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды дают малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;
  • тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;
  • плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2.5 мг (0.0025 г) и в ампулах по 5 мг. Метотрексат назначается внутрь по 2.5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 ч (т.е. в 8 ч и в 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник, затем перерыв до 8 ч следующего понедельника и т.д.). При таком методе получен несомненный терапевтический эффект и почти полностью отсутствуют побочные явления, не проявляется канцерогенное действие.

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан, цитоксан) — относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры.

Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12.5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день.

Побочные действия общие для всех цитостатиков.

Имуран (азатиоприн) — синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием.

Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоидной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и аде-ниловой кислот — предшественников образования аденина и тимина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетент-ных клетках.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет также функцию цитотоксичных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.

Имуран (азатиоприн) выпускается в таблетках по 0.05 г и назначается в суточной дозе 150 мг (по 1 таблетке 3 раза в день внутрь) в течение 3-4 недель с последующим переходом на поддерживающие дозы 25-50-75 мг в сутки длительно. Побочные действия такие же, как у всех цитостатиков.

Лейкеран (хлорбутин) — значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по 0.002 г, начальная суточная доза 6-8 мг в течение 3-4 недель, затем поддерживающие дозы 2 мг в сутки длительно. По данным Б, А. Алиханова (1993), целесообразно сочетать хлорбутин с Т-активином (хлорбутин — 10-15 мг в день в течение 3-4 недель, затем снижение дозы до 5 мг в день;

Проспидин — по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным, вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в ампулах, содержащих 0.1 г лиофилизированного проспидина для инъекций. 0.1 г препарата растворяется в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0.

Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, циклофосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл. 4):

  • гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния;
  • гепатотоксический эффект;
  • подавление функции половых клеток;
  • алопеция;
  • дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);
  • развитие инфекционных осложнений;
  • у некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционно-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны.

Побочные эффекты Лейкеран(хлорбутин) Циклофосфамид Имуран (азатиоприн) Метотрексат
Табл. 4. Сравнительная таблица побочных эффектов цитостатиков
Нарушения менструального цикла
Азооспермия
Поражение печени ?
Угнетение костного
мозга
Развитие инфекций
Хромосомные аберрации ?
Тератогенность
Канцерогенность

Примечание: 0 — не описано; ? — сомнительно; — описано;  — часто.

Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.

Следует помнить, что при одновременном применении метотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности.

Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).

Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизолоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе. Показания для этого метода лечения следующие:

  • ранняя стадия РА с наличием деструкций (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);
  • выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;
  • высокие титры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.

2.4.4. Амииохинолиновые соединения

Аминохинолиновые соединения введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.

Механизм действия аминохинолиновых соединений:

  • слабое иммунодепрессантное действие;
  • стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов;
  • связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего влияния на соединительную ткань;
  • противовоспалительное действие в связи со снижением синтеза АТФ, и, следовательно, уменьшением обеспечения воспалительного процесса энергией;
  • угнетение синтеза провоспалительных простагландинов;
  • торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов.

Показания к назначению аминохинолиновых соединений при РА:

  • легкие и медленно прогрессирующие формы заболевания;
  • активный РА, когда применение других базисных средств противопоказано.

Многие ревматологи отдают предпочтение аминохинолиновым соединениям в качестве базисного средства при РА и только при отсутствии эффекта от них в течение 6 месяцев назначают соли золота или D-пеницилламин.

Делагил (резохин, хлорохин, хингамин) выпускается в таблетках по 0.25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора.

Плаквенил (гидроксихлорохин) — выпускается в таблетках по 0.2 г.

Предлагаем ознакомиться:  Бен гейн мазь инструкция курс применения

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ, стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, период полувыведёния препарата равен 6 суткам. Аминохинолиновые соединения накапливаются в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови. Обычными лечебными дозами считаются 0.

Аминохинолиновые соединения являются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их следует принимать 6-12 месяцев, иногда дольше. Лечебный эффект проявляется через 3-6 месяцев, максимальный — через 6-12 месяцев непрерывной терапии.

Переносимость препаратов хорошая, однако возможны побочные реакции:

  • диспептические явления, гастралгии;
  • кожные сыпи, зуд;
  • головные боли, головокружение;
  • поседение волос;
  • выраженная лейкопения, тромбоцитопения (редко);
  • изменения со стороны глаз: отложение хлорохина в роговицу, пигментные ретиниты (из-за повышенного связывания хинолиновых средств с меланином сетчатки, в связи с чем защитная функция меланина оказывается недостаточной); в целях профилактики этого осложнения в процессе лечения хинолиновыми соединениями необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 месяца.

Указанные побочные эффекты чаще развиваются при высоких дозах препарата (более 0.25 г делагила или более 0.4 г. плаквенила в сутки).

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила.

Абсолютных противопоказаний к назначению аминохинолиновых соединений нет. Относительными противопоказаниями являются: заболевания сетчатки, гепатиты, выраженная цитопения, психозы.

2.5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин)

В. А. Насонова относит эту группу препаратов к базисным резервным средствам. Применение сульфасалазина более эффективно, чем аминохинолиновых соединений. Некоторые специалисты считают, что сульфасалазин эффективнее D-пеницилламина.

В качестве первого базисного средства при тяжело протекающих формах РА (как средство выбора) применяется в Великобритании. В США эта группа препаратов не разрешена для лечения РА.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов (окончательно не выяснен):

  • в состав препарата входит сера, которая препятствует дисульфидным связям в белковых молекулах и тем самым угнетает образование антител, в том числе ревматоидного фактора;
  • умеренное антивоспалительное действие (угнетается синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов);
  • умеренное иммунодепрессантное действие.

Показаниями к назначению сульфаниламидных препаратов являются неэффективность или непереносимость препаратов золота, D-пеницилламина или цитостатиков.

Сульфасалазин, салазопиридазин — выпускаются в таблетках по

0.5 г.

Препараты назначают в суточной дозе 1-2 г (чаще 2 г). Наиболее эффективен салазопиридазин. Улучшение наступает не ранее чем через 3 месяца, лечение проводится длительно (до 1 года и более), после улучшения можно попытаться снизить дозу. Через 3 месяца лечения уменьшаются боль, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень ревматоидного фактора, через 6 месяцев — уровень серомукоида.

Побочные эффекты (бывают у 36% больных):

  • диспептические явления — тошнота, рвота;
  • головные боли, головокружения;
  • артериальная гипотензия;
  • лейкопения, тромбоцитопения;
  • кожные сыпи, язвенный стоматит.

В ходе лечения необходимо контролировать анализы крови и мочи, состояние печени, сетчатки (табл. 5).

Противопоказания к лечению: аллергия к сульфаниламидам, гемоцитопения.

Базисные средства V Программа обследования
Табл. 5. Мониторинг за лечением РА базисными средствами в целях своевременного выявления побочных действий (PorterStumock, 1993)
Аминохинолиновые соединения Офтальмологическое исследование каждые 6 месяцев
Сульфасалазин Полный анализ крови каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем каждый месяц в течение трех месяцев и далее каждые 6 недель; печеночные функциональные тесты каждые 6 недель
D-пеницилламин Полный анализ крови и анализ мочи каждые 2 недели в течение 3 месяцев и далее ежемесячно
Препараты золота внутримышечно Полный анализ крови и анализ мочи перед каждой инъекцией
Метотрексат Анализ мочи, определение электролитов крови и полный анализ крови, а также функциональные пробы печени каждые 2-4 недели

0.5 г.

2.6. Энцефабол

Энцефабол (энербол, пиритинол, пиридитол) по структуре представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина, содержащую дисульфидный мостик (дисульфид пиридоксина).

Препарат активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы в головной мозг, повышает устойчивость мозга к гипоксии. С 1977 г. стал применяться в качестве базисного средства при РА. По механизму действия сходен с золотом и D-пеницилламином, но в отличие от последнего не выводит витамин В6.

Препарат выпускается в драже по 0.1 г. Назначается в дозе 600 мг в сутки в течение 6 месяцев и более, положительный эффект наблюдается у 60% больных, обладает антиэкссудативным действием. В ходе лечения уменьшает титр ревматоидного фактора, СОЭ, иммунологические сдвиги.

Энцефабол хорошо переносится, значительно менее токсичен, чем другие базисные средства.

Побочные явления редки: головная боль, бессонница, тошнота, раздражительность. Не рекомендуется принимать в вечерние часы.

Показания к назначению энцефабола:

  • непереносимость других базисных средств при РА, наличие к ним противопоказаний;
  • редко в качестве первого базисного препарата при РА.

2.7. Циклоспорин и тенидап

Циклоспорин стал применяться в качестве базисного средства при РА в последние годы. Он обладает иммунодепрессантным эффектом, некоторые относят его к иммуномодуляторам.

В патогенезе РА большую роль играют цитокины, которые выделяются иммунокомпетентными, эндотелиальными клетками, фибробластами. Наибольшее значение имеют интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей, которые участвуют в развитии острой реакции воспаления (стимуляция циклооксигеназы, печеночных острофазовых белков и т.д.

Циклоспорин воздействует на геном лимфоцита, нарушает синтез интерлейкина-2, препятствует кооперации Т-хелперных и Т-киллерных лимфоцитов, в результате нарушается выработка цитокинов, тормозится развитие аутоиммунных реакций; подавляет активность провоспалительного фермента ротамазы, а также повреждающего фактора — лактоферрина.

Циклоспорин (сандиммун) выделен из некоторых видов грибов (Cyclindocaprum lucidum и Trichoderma polysporum).

Формы выпуска: раствор для перорального применения, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного введения (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 и 100 мг циклоспорина. Концентрат для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед введением.

Циклоспорин метаболизируется в печени с образованием метаболитов, обладающих иммунодепрессивными свойствами. Циклоспорин оказывает селективное действие на Т-лимфоциты, поэтому его иммунодепрессантный эффект не сопровождается угнетением костного мозга (в отличие от цитостатиков). Препарат можно применять при РА в сочетании с анемией и лейкопенией.

Показания к назначению циклоспорина: тяжелое течение ревматоидного артрита, который не поддается терапии другими базисными средствами.

По данным Altman (США, 1993) и С. Б. Усовой (1993), эффективной дозой циклоспорина является 2.5 мг/кг в сутки. Лечение продолжается 3 месяца и дольше при хорошей переносимости (1-1.5 года). Некоторые применяют препарат в суточной дозе 5-6 мг/кг.

Побочные реакции:

  • диспептические заболевания (тошнота, рвота, анорексия);
  • нарушение функции печени;
  • нарушение функции почек;
  • гиперплазия десен;
  • тромбоцитопения;
  • задержка жидкости в организме;
  • судороги;
  • артериальная гипертензия.

Циклоспорин желательно использовать как препарат резерва. Токсические реакции наблюдаются при концентрации циклоспорина в крови 800-1000 нг/мл, поэтому в ходе лечения следует проверять его концентрацию в крови иммунорадиологическим методом.

Тенидап — новый иммуномодулирующий и иммунодепрессантный препарат, применяемый в качестве базисного средства при РА лишь в последние годы. Препарат блокирует продукцию интерлейкинов 1 и 6, интерлейкина 2, а также высвобождение коллагеназ полиморфно-ядерных лейкоцитов и разрушение хряща. Тенидап оказывает иммунодепрессантное действие, тормозит кооперацию Т- и В-лимфоцитов, подавляет антителообразование. Показания к назначению тенидапа те же, что и для циклоспорина.

Препарат применяется в суточной дозе 120 мг. Эффект тенидапа сопоставим с эффектом комбинированной терапии (аурано-фином и диклофенаком).

2.8. Моноклональные антитела к цитокинам н антигенам различных лимфоцитов (CD4, CDs, CD7, CDW52, DR)

Применение моноклональных антител к цитокинам и лимфоцитарным антигенам является перспективным методом лечения РА. Моноклональные антитела назначаются лишь в случае неэффективности традиционной базисной терапии, т.е. у наиболее тяжелой категории больных. Положительный клинический эффект, сохраняющийся в течение 3 месяцев после одного курса лечения, отмечается у 60-75% больных.

Для контроля за течением ревматоидного артрита требуются повторные курсы лечения моноклональными антителами. Однако длительное существование лимфопении увеличивает риск оппортунистических инфекций.

В последнее время в зарубежной литературе обсуждается возможность лечения РА Т-клеточными вакцинами, а также блокирующими синтетическими пептидами, нарушающими презентацию предполагаемого антигена молекулам HLA DR4.


Об авторе: admin4ik

Ваш комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector